作者：于波
关键词：OCT 临床应用 现状与展望
1 OCT历史及发展
光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）是一种获得和处理光学信号的方法，是将光学相干技术与激光扫描共焦技术相结合起来的一种继X射线、CT、MRI、超声诊断技术之后的又一种新的医学成像技术，起源于光学相干域反射仪（OCDR）。OCDR是一种是用低相干反射仪的一维光学测距技术，它的生物组织学作用首先被应用于眼睛长度和角膜厚度。早期离体人主动脉和冠脉的研究证实了OCT在微米级别对粥样斑块形态成像的可行性，其成像结果与病理形态相比显示出了精确的对应性[2-4]，并明确证明了它相对于IVUS成像的高分辨率和对比度[5-6]。接下来，体内血管内OCT成像成功在兔主动脉上进行[7]，由此证明OCT可在体内进行高分辨率血管内成像。基于这些研究，2000年哈佛大学的IK Jang教授首次将OCT应用于冠状动脉内的检查[8-9]，之后以其检查的安全性和极高分辨率在世界范围内迅速普及，从对不稳定斑块的评价逐渐应用于指导冠脉之介入治疗，评价支架植入后即刻效果（支架贴壁，支架膨胀，内膜撕裂，组织脱垂）及远期效果（晚期贴壁不良，晚期血栓，支架内膜覆盖），从最初作为冠脉造影的替补逐渐成为血管内检查技术的主力，开创了冠状动脉内检查的新的里程碑。
2 OCT在冠脉疾病中的应用现状
2.1 应用OCT评价冠脉罪犯病变特点
2.1.1 OCT评价动脉粥样斑块特点——斑块成分
Yabushita H等对357个尸检获得的动脉粥样硬化血管节段进行OCT分析，将斑块分为三类：纤维斑块，纤维钙化斑块，以及脂质斑块。并且发现与组织学相比，OCT对脂质斑块和纤维钙化斑块的检测具有很高的敏感性和特异性，分别是90％和92％，96％和97％；而对纤维斑块的敏感性和特异性则相应较低，分别为79％和97％[10]。Kume T等人[11]以及 Kawasaki M等人[12]的研究同样支持这个结论。
2.1.2 OCT评价动脉粥样斑块特点——易损斑块与斑块破裂
解剖学研究表明拥有大的脂质核心，薄纤维帽富含巨噬细胞的斑块更容易发生破裂，在此基础上形成血栓从而引起猝死或急性冠脉综合症，因此此类斑块被称为易损斑块（Vulvernable plaque, VP）。已有尸检证明95％的破裂斑块破裂口附近的纤维帽厚度<65μm[13]。这就提示我们可通过检测斑块纤维帽厚度来评价易损斑块。OCT是一种能检测出斑块纤维帽厚度的检查方式。Kume T等人[14]用OCT和组织病理学测量了35例富含脂质斑块的纤维帽厚度，比较两者之间的差别，发现两者之间有密切相关（r=0.90; p<0.001），OCT能够准确测量斑块纤维帽厚度。尸检研究发现，斑块破裂约占因冠脉血栓死亡患者的60％，是年轻男性（<50岁）和年老女性（>50岁）死亡的较常见原因［15]。一般认为具备以下特点的斑块容易发生破裂：（1）大脂质核心；（2）薄纤维帽厚度≤65μm；（3）巨噬细胞聚集在纤维帽上；（4）新生血管。前三点的形态学特点也是VP的影像学特点。OCT的空间分辨率能够很好地成像这些形态学特点，借助OCT我们可以鉴别判断VP和发现斑块破裂。
2.1.3 OCT评价动脉粥样斑块特点——血栓
Kume T等人[11]对来自尸检中的108条冠脉节段进行分析，通过组织学对比证实定义了OCT观测中的血栓性状，从而区分红白血栓。白色血栓定义为突入管腔中的强反光信号组织，低衰减，无声影；红色血栓定义为突入管腔中的高反光信号组织，伴有无信号声影；混合血栓：介于红白血栓之间的反射信号。2008年我们的研究小组利用OCT在体对兔颈动脉血栓的进行观察，随后将影像学与病理相对照，完善了Kume T对血栓的定义，同时使斑块和血栓的鉴别更加容易可靠[16]。
2.2 应用OCT评价支架后的即刻效果
众所周知，一个病变支架植入后并不是手术的终点，我们仍需要评价支架植入后是否有其他一些不良事件，如内膜撕裂，组织脱垂，夹层，贴壁不良等，这些都是细微结构，用常规的造影是很难发现甚至是发现不了这些问题的，而IVUS所具有的100μm的分辨率并不能清晰显示这些细微结构。OCT在评价支架术后的即刻效果上具有冠状动脉造影和IVUS所无法比拟的优势。OCT依靠其高分辨率（10～20μm），能够精确地对内膜撕裂，组织脱垂，夹层，贴壁不良等成像。2003年 Bouma等[17]对39例患者 42个支架分别应用 IVUS和OCT进行成像，对内膜撕裂、 组织脱垂及支架贴壁不良进行了比较，结果显示OCT观察冠状动脉内支架置入情况明显优于IVUS。
2.3 应用OCT评价支架后的晚期效果
2.3.1 支架新生内膜覆盖
随着冠脉介入的发展，冠脉内支架植入成为了冠心病患者的主要治疗方式之一。由于金属裸支架植入后造成的再狭窄问题，药物支架应运而生。在药物支架的时代，药物洗脱支架例如雷帕霉素洗脱支架（SES），在高风险患者中再狭窄率显著降低，但这些支架的生物相容性又是一个值得关注的问题。最近的研究已经表明SES延迟内皮化的抗增殖作用增加了支架内血栓的风险[18-19]。这些晚期和极晚期血栓与支架小梁的无内皮覆盖有关。为研究支架植入后晚期支架内皮生长情况，我们需要一种检测工具，能清晰成像内皮生长情况的影像工具。OCT以其无可比拟的高分辨率优势在众多影像工具中脱颖而出。OCT可以准确检测支架支撑杆表面覆盖组织的厚度、异质性，内膜覆盖面积，以判断支架内新生内膜的覆盖程度，评价冠脉血管对不同药物洗脱支架的反应。JS Kim和IK Jang等人在其OCT研究中，将新生内膜增生程度分为4个等级：0级，无新生内膜覆盖；1级，新生内膜厚度<100µm；2级，新生内膜厚度在100～200µm；3级，新生内膜厚度>200µm，并评价了ACS与SAP患者植入不同药物支架后9个月支架内膜覆盖情况，结果显示，OCT能够清楚地比较不同药物洗脱支架植入后的支架小梁表面内膜覆盖以及新生内膜增生情况，最终结论认为药物支架植入后9个月，ACS与SAP组内皮覆盖模式有差异，两组间不同药物支架亦有不同，因此，药物支架植入后的血管反应与临床表现和药物支架类型相关[20]。目前已有多个研究，以支架内新生内膜为指标去评价DES的安全性和有效性[21-25]。此外，一项入选36例病人的西罗莫司药物洗脱支架植入术后6个月和12个月OCT评价再内皮化和新生内膜覆盖临床研究的结果提示，在6个月和12个月，大部分支架支撑杆都有新内膜覆盖，但仅有很少部分支撑杆完全被覆盖，因此，通过应用OCT评价未被覆盖的支架支撑杆的情况，决定是否采取更长时间的抗血小板治疗[26]。
2.3.2 支架晚期贴壁不良
SIRIUS研究[27]和TAXUS II研究[28]已经发现DES晚期支架贴壁不良的概率分别是16.3％和10.9％，而最近的一个研究发现DES晚期支架贴壁不良的概率达到了25％。这两个研究都是IVUS研究，而OCT对支架晚期贴壁不良概率的数据较少。OCT对支架贴壁不良的定义为支架小梁内边距离血管管壁的距离大于支架小梁厚度、polymer厚度以及OCT分辨率三者之和。Matsumoto等人[24]研究发现SES植入后6个月0CT随访发现贴壁不良支架小梁数约占总支架小梁数的2.2％。同样，最近的一个PES研究[29]，对20个支架3180个小梁进行了PES植入后6个月的OCT随访，发现贴壁不良小梁数也占总支架小梁数的2.2％。这数据并可能不能代表是晚期贴壁不良的数据，因为这些研究都缺乏术后即刻的OCT数据。不同的是，Xie Y等人[30]则发现SES支架植入后3个月，OCT检测出一个较高的晚期小梁贴壁不良概率，达到15％。我们研究中心也用OCT对支架术后大于1年的68例患者总共126个不同支架的晚期贴壁不良进行了评估，其中有7例患者（10.3％）发生贴壁不良，这与之前的IVUS研究结果类似[31]。
2.3.3 支架晚期血栓
药物支架因其能显著降低支架术后再狭窄而被广泛应用于PCI中，但是因为支架内皮化延迟而所导致的一些不良事件也随之而来，支架晚期血栓就是其中一个。SIRIUS和TAXUS Ι-Ⅳ两项前瞻性随机对照研究研究结果显示相对于BMS而言，DES在能够明显减少支架内再狭窄，但却有增加晚期血栓发生率的趋势。陈纪林等人在一个单中心DES注册研究中，入选了8190例患者，分别接受了三种不同DES的治疗，一年随访结果发现，晚期血栓发生率为0.61％，三种支架间晚期血栓发生率差异无统计学意义，两年随访结果发现，晚期血栓发生率为0.74％，三种支架间晚期血栓发生率差异同样无统计学意义[32]。
导致支架晚期血栓的原因是多方面的，包括抗血小板治疗的中断，支架表面内皮化的延迟，支架内的超敏反应[33]，以及晚期支架贴壁不良。一项前瞻性的观察队列研究，入选了6816个成功植入DES的患者，以支架内血栓为主要终点，结果发现，30天和一年的支架内血栓概率分别为0.5％和0.8％，并且支架内血栓仅在术后前半年与氯吡格雷的中断有关。此外，日本的一项血管镜检查研究结果提示DES植入后6个月支架内血栓与新生内膜的异质性评分有关，内膜异质性评分越高血栓发生率越高。这些研究是基于造影或血管镜得到的结果，因这些影像学工具的局限性，并不能明确阐述支架内一些微细结构与血栓的关系，比如支架贴壁不良，支架内皮覆盖不全等。
OCT提供了比IVUS还高的分辨率，能够检测到冠脉内支架的小梁结构，这就能够推测支架内血栓与支架小梁内皮覆盖和支架晚期贴壁不良之间的关系。研究认为，DES的内皮化延迟是支架内晚期血栓的重要因素。Arend F. L.报道一60岁男患在植入支架后4年出现因晚期支架内血栓导致的AMI，期间并未停止服用阿司匹林，在血栓抽吸后，用IVUS和OCT观察发现有21％的支架小梁未有内皮覆盖。关于晚期支架贴壁不良与晚期支架内血栓的关系，仍然是个有争议的问题。尽管我们认为支架贴壁不良可能在支架内血栓中扮演中重要的角色，但是一些IVUS研究以及少量的OCT研究结果对此还是有争议的。一些IVUS研究提示有晚期支架贴壁不良的患者比没有晚期支架贴壁不良的患者有着更高的晚期支架内血栓发生率[34-35]，但是，Tanigawa及其同事的OCT研究却发现，植入DES的复杂冠脉病变中支架贴壁不良虽然很常见，但在1年随访中并未发生不良事件[36]。此外，Hong MK等人在一项长期IVUS随访（平均10个月）研究中发现晚期贴壁不良与主要不良事件不相关[37]。值得一提的是，最近有不少病例报告支持支架贴壁不良与支架内血栓相关观点，如C. Appleby报道了7例行DES植入的ACS患者，在ACS事件平均3个月后行OCT检查，其中4例出现支架内血栓，这4例中有2例有支架贴壁不良[38]。显然这是一个有争议的问题，仍需要大量的临床实验来获得两者之间的真实关系。
2.4 支架内增生组织异质性
支架内再狭窄是支架术后一种常见的，但机制不白的不良事件。OCT出现以后，我们可以用OCT去评价支架内再狭窄的形态学特点。Nieves Gonzalo等人[39]将药物支架内再狭窄组织分为以下几种情况进行描述。第一为支架组织结构，分为均质，异质以及分层。所谓均质就是支架内组织OCT成像光学特征均一，没有局部的过暗或过亮点；异质则与均质相反，是OCT成像光学特征不均一，有局部的过暗或者过亮点；分层顾名思义就是OCT成像光学特征明显分为近腔侧的亮层和远腔侧的暗层，两层分界明显。第二是再狭窄组织的背散射，根据组织的光学信号的强弱即组织成像的亮和暗，分为高信号和低信号。第三，判断是否有微通道的存在。第四，根据管腔的形态分为规则与不规则管腔。最后判断管腔内血栓。这些分类指标或许将有助于我们了解再狭窄的机制。
2.5 其他
OCT的可以根据管腔面积的大小变化来分辨出动脉肌桥，还可以成像断裂的支架。我们中心首次把OCT应用于肺动脉高压患者，对肺动脉高压患者和正常对照的肺动脉远端进行OCT检查，发现在管腔大小具有可比性的时候（1.71mm2 VS 1.78mm2）肺动脉高压患者内膜厚度是正常患者的2倍（(0.26 mm VS 0.11 mm）[40]。
3 OCT展望
3.1 生物光学和纳米技术的联合
能在近红外光照射下发光的荧光探针的引入开启了体内分子成像的前景，经荧光染色的区域光子很少被组织吸收，因此会增加光线的穿透力和局部光能释放的安全性。OCT光谱内具有吸收特点的近红外染料可以增加对比度进一步提高图像质量，这些染料包括新一代的纳米粒子，其光学特性进一步提高，对化学和加热灭活的敏感性降低。而且，使用可吸收近红外光的纳米粒子可能具有热治疗的作用。生物光学和纳米技术的联合为检测和治疗动脉粥样硬化病变可能提供一种新的策略。
3.2 生理功能评价和解剖影像检测结合
目前已经商品化的以多普勒为基础的压力导丝技术可以在导丝头端测量血流，是一项评价临界病变严重程度和介入治疗效果的成熟技术。从运动例子反射回的光线与从静止粒子返回的比较会产生多普勒效应，可以用来确定血流的方向和速度，从而收集血流在斑块部位的生理信息。OCT与多普勒技术结合可以拓展其在介入心脏病学中的应用，使其既能获得解剖学影像又能测量血流生理参数。
成像技术的研发OCT的第二代频域OCT(frequency domain optical coherence tomography， FD-OCT)采用激光作为光源，能够以更高的帧频率成像（可以实现更高速扫描），扫描成像速度可达每秒20毫米，只要2.5秒就可以扫描成像50毫米长的血管，那么只要用少量生理盐水或造影剂冲洗就可以实现对整根冠脉血管的成像（这种速度的加快使得第二代OCT可以在短暂的非封闭的的生理盐水净化之后对长节段的冠状动脉迅速三维成像。），同时FD-OCT图像的分辨率也得到提高，配套于这种OCT机器的C7-XR 光学相关断层成像系统以及C7蜻蜓成像导管已于2010年5月被美国FDA批准通过。2008年Lightlab公司发布了对SL-OCT (spectral-domain scanning-laser OCT system )的报道。SL-OCT技术基于FD-OCT技术，相比M2能够获得更清晰图像，同时解决了OCT不能在充满红细胞的血管中成像的问题。敏感程度是M2系统的3倍，开创了OCT血管3D成像的时代。尽管目前该项技术还在临床前实验阶段，但相信不远的未来，SL-OCT将为介入治疗提供更详尽的血管信息。
目前OCT在常规冠状动脉造影中已经越来越多地应用，并不断显示出其不可替代的成像优势，俨然从最初的替补位置提高到了主力。0.014英寸系统的引人无疑会促进OCT在介入心脏病学中的使用。血流生理学评价功能的整合有望提高OCT的竞争优势，因为这样可以避免使用不同器械带来的医疗费用的增加。与危险评分系统或生物学标记物检测联合应用，OCT可以用于病人的随访筛查，尤其是无症状的高危病人，这些病人接受一系列无创影像学检查后，阳性病人进行OCT检查，进一步明确易损斑块的特征，从而作为一种有效的一级预防手段。
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